）的荷尔蒙，是1976年芝加哥大学的尤金·哥得沃森（Eugene Goldwasser）发现的，他在若干个研究室中进行了基础研究，认为人体的肾必须能够制造出这样一种物质。哥得沃森和芝加哥大学都没有将这种荷尔蒙申请专利，也没有试图去合成它。而哥伦比亚大学的一项国家卫生研究所资助的研究发明了一种技术用于制造生物制剂，该大学很快将这项技术申请了专利。一家刚设立的小生物技术公司Amgen公司从哥伦比亚大学那里经过授权获得了这项技术，并开始大规模开发商业化合成促红细胞生成素分子的技术。Amgen公司现在已经成为制药业巨人，它每年通过医疗保险向肾衰竭病人销售Epogen能够赚得20亿美元的收入。因此，与紫杉醇（Taxol）的例子一样，公众需要为Epogen两次付费——第一次付费是支持了发现这种药物的研究工作，第二次通过医疗保险为购买药物付费。哥得沃森则没有因为他的基础性研究获得一分钱。
一种分子结构与Epogen亳无二致的药物Procrit由强生公司（Johnson & Johnson）推向了市场，就像它是一种不同的物质一样。这种毫无必要的复制品是Amgen和强生公司之间一笔交易的结果。因为我们知道，贫血症不仅仅出现在肾衰竭的情况下，它还可能出现在其他病状下。特别是，它很可能是癌症治疗中病人衰弱后出现的一种并发症。在Amgen公司从Epogen上获得巨额利润之前，Amgen出于公司资金流动的需求将它授权给了强生公司。强生公司在美国销售Epogen，只能针对除肾衰竭之外的其它病症（主要是癌症），在欧洲则没有限制用途。强生公司付给Amgen数百万美元，并保证在未来支付专利使用费。强生公司的分部Ortho将这种药物取名为Procrit进行推广。Procrit每年在全球的销售额大约是30亿美元，这其中的一小部分付给了Amgen。而Amgen需要将它所有关于Epogen销售收入的1％付给哥伦比亚大学。为了不被强生公司击败，Amgen现在获得了另一种疗效更长的相同药物的批准，名字为Aranesp，它希望能用这种药与Procrit展开竞争，同时又不会违背最初的交易合同。这些药物虽然名字不同，但实际上都是同一种药物。
在这个例子中，一种十分重要的创新药物的基础研究工作又是在制药业外部进行的。与紫杉醇（Taxol）不同的是，紫杉醇在百时美施贵宝公司获得授权之前已经进行了临床实验，而促红细胞生成素（Erythropoietin）则必须先由Amgen公司进行生物合成，然后才能进行临床前实验和临床实验。我从Amgen那里了解到，强生公司对促红细胞生成素（Erythropoietin）几乎没有什么贡献。强生向Amgen付费，仅仅是为了获得销售这种药物以及开发它的其他功能的权利。很明显，如果从商业推广角度讲，Amgen和强生公司都是十分具有创新精神的，但是这种创新与最初发现荷尔蒙及其对贫血症的治疗作用无关。
Gleevec
Gleevec，商标名为甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）的故事略有不同。制药公司——这里是诺华公司——将分子申请了专利并推向市场，但是药物的主要作用则是由国家卫生研究所资助的大学研究人员发现的。在2001年批准的7种创新药物中，Gleevec能够以很小的副作用阻止一种罕见的慢性骨髓性白血病的恶化（药效能够持续多长时间尚不清楚，因为这仍是一种新药）。白血病实际上是一种血液的癌症，在没有Gleevec之前，得这种病的患者除非接受十分危险的骨髓移植手术（还得假设有合适的骨髓捐赠者），否则只有等死。因此，可以说Gleevec是那些“突破”中真正的突破。诺华公司将这种药物作为公司创新的标志广为宣传。例如，在它的一个广告中，一位年轻的妇女微笑着说：“不久以前，我整天想的都是癌症。现在我的感觉非常棒，我得不断提醒自己——我是一个癌症患者。”在正文部分则有这样的声明“诺华公司很快就让她完全免受癌症之苦。”
然而，事实并不是这样。诺华公司只是帮了一点小忙而已。故事开始于1960年，当时在显微镜下发现慢性骨髓性白血病患者有一种特殊的染色体。宾夕法尼亚大学首次发现了这个染色体，因此新染色体被称之为“宾夕法尼亚染色体”。稍后许多实验室的研究发现宾夕法尼亚染色体携带一种基因，直接产生一种异常的酶。这种酶导致白细胞带有癌细胞的特性。相似的酶也出现在其他一些癌症中。根据这些研究，以色列和诺华公司的化学家准备合成一种能够抑制这种酶的活动的分子。诺华公司1994年将一些抑制剂申请了专利，并将它们加入到未来可能有用的备选药物中去。
诺华公司的管理层一开始压根儿没想到这些抑制剂会对治疗慢性骨髓性白血病有什么作用。后来，波特兰的俄勒冈州健康与科学大学的一位研究人员布赖恩·德鲁克（Brian J。 Druker）对这一问题开始感兴趣。通过诺华公司的一位科学家尼古拉斯·里顿（Nicholas Lydon），他获得了该公司最有效的一些抑制剂。他发现甲磺酸伊马替尼在抑制癌症细胞上效果最好，并且它对正常的血细胞没有影响。这种针对性的作用在癌症治疗中简直闻所未闻，德鲁克于是催促诺华公司赶紧开发这种药物。
制药业还有创新的能力吗？（4）
但是，据德鲁克说，该公司对在甲磺酸伊马替尼上进行进一步的临床研究中并没有表现出什么热情。这种不情愿到底是因为该公司估计甲磺酸伊马替尼的市场不大，还是因为在狗的身上大剂量使用时出现了中毒症状，我们不得而知。但是，德鲁克坚持己见，最终诺华公司同意在他的诊所和另外两个地方进行谨慎的、小规模的临床实验。到1999年，德鲁克在美国血液学家的一次全国会议上报告了他在这方面的研究结果，结果是成功有效的。消息迅速传开，诺华公司于是决定扩大临床实验的规模。两年之内，实验就完成了，FDA批准了该药物。因此，诺华公司为Gleevec花费的大部分研发成本，是在该药物已经被科学证据证实有效之后才投入的。
类似这样的故事连篇累牍。《健康事务》（Health Affairs）杂志最近发表的一项研究指出，1998年，临床药物的专利申请中所引用的科学论文只有15％来自制药业，而54％来自学术研究中心，13％来自政府机构，剩下的来自其他公众机构和非盈利组织。请记住，这里包括对所有新药和医药创新的专利申请，而不仅仅是临床实验证明重要的药物。如果将数据仅仅限定在真正的突破性药物上时，制药业所占的比例毫无疑问将会更低。
公共公民组织通过《信息自由法》获得了国家卫生研究所在2000年2月起草的一份未发表的内部文件，这份文件中也有相似的比例估计。国家卫生研究所选出1995年最畅销的5种药物（Zantac； Zovirax； Capoten； Vasotec和Prozac）进行分析，发现直接导致这些药物被发现和开发的17篇科学论文中有16篇来自制药业外部（礼来公司资助了开发Prozac的四个关键研究中的一个）。而在所有的相关文献中，只有15％来自制药业内部，55％来自国家卫生研究所资助的实验室，还有30％来自国外的学术机构。
美国国家经济研究局（the National Bureau of Economic Research）1997年的一份报告指出，1965年至1992年间最有效的21种药物中的14种是公共研究发现的。《波士顿环球报》（Boston Globe）的一项调查表明，1992年到1997年间最畅销的50种药物中的45种获得过政府资助。这样的例子不胜枚举。毫无疑问，财政资助的医药研究——而不是制药公司进行的研究——是创新药物的最主要来源。对于治疗艾滋病和癌症的药物来说，尤其是这样。梅里尔·古兹内尔（Merrill Goozner）在他的著作《8亿美元的药丸》（The 800 Million Pill）中详细介绍了这些药物的发现和研究过程，并且清晰地展示出财政资金资助的研究的重要作用。
两次付费
想到纳税人对大型制药公司做出的巨大贡献，你可能会认为制药公司在药品价格上会有很大的优惠。如果这样想，你就错了。让我们来看看紫杉醇（Taxol）和Gleevec的定价。
紫杉醇（Taxol）上市的时候，治疗一年需要花费1万到2万美元——这是其生产成本的20倍。你一定还记得百时美施贵宝公司在最初的研发过程中一分钱也没有花，只不过在后来为了扩大该药的使用范围而资助了临床实验的开发。目中无人的百时美施贵宝公司在紫杉醇（Taxol）五年的市场垄断权到期之后，通过与准备进入这个市场的通用名药制造商打官司，终于又赢得了三年的时间。拿2003年来说，该公司向国家卫生研究所交纳了3千5百万美元的专利权使用费，而它在这种药品上赚得的收入是90亿美元（专利权使用费协议规定的是收入的05％）。而同时，政府又通过医疗保险系统返还给百时美施贵宝公司数亿美元的资金。
按照诺华公司给Gleevec的定价，治疗一年需要花费2万7千美元。诺华的总裁兼首席执行官丹尼尔·魏思乐在一本新书中承认，Gleevec获利丰厚。我认为的确如此，因为它的开发过程进展迅速，同时它还是一种罕见病用药从而能够享受税收优惠。他还承认了Gleevec的定价部分参考了干扰素（Gleevec取代其成为慢性骨髓性白血病的治疗药物）的价格。也就是说，价格是市场所能够承受的价格。治疗这种致命疾病的药物价格高得吓人，诺华公司宣布对收入有限者给予一定的折扣。但是根据2003年《纽约时报》的一篇文章，这项计划并没有很好地实行，特别是在那些贫困国家里，只有极少数病人能够免费得到药物。在我参加的一次会议中，有一个听众向魏思乐抱怨说，他的一个朋友身患慢性骨髓性白血病并且有得到优惠的资格，但是却很难得到优惠。我听后一点也没有觉得奇怪。
此类例子中最极端的恐怕是伊米苷酶（Cerezyme），这是由Genzyme公司（一家生物科技公司）合成的酶。这种药物被用于治疗一种极其罕见的病——高雪氏病（Gaucher’s Disease），这种病在全世界范围内只有大约5 000名患病者。研究和早期的开发工作全部由国家卫生研究所的科学家完成，其中有两名科学家离开了原来的研究所设立了这家公司并继续他们的研究［早期工作中最主要的贡献者是罗斯科·布雷迪（Roscoe Brady），他发现了高雪氏病的成因，但他依然在研究所工作］。患者服用伊米苷酶每年需花费20万到30万美元。根据梅里尔·古兹内尔的《8亿美元的药丸》，至少有一位患者对该公司表示了不满。这位患者的父亲说：“这是政府开发的药物，并不是Genzyme公司的成果。这是国家卫生研究所的功劳。但是政府一旦将这些智力资产转移给制药公司，就完全失去了控制药物价格的权利。”
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制药业还有创新的能力吗？（5）
一个更近的例子是罗氏公司（Roche）治疗艾滋病的新药Fuzeon。该药2003年获得FDA的批准，在治疗艾滋病上取得突破�